Дивігель гель 0.1 % по 1 г №28 у пак.

Супутнє застосування препаратів ̶ індукторів печінкових ферментів, особливо цитохрому Р450, може прискорювати метаболізм естрадіолу. Ці речовини включають протисудомні лікарські засоби (наприклад, фенобарбітал, фенітоїн, карбамазепін ) та протимікробні лікарські засоби (наприклад, рифампіцин, рифабутін, невірапін, ефавірен з ) .
Ритонавір і нелфінавір, хоча і є потужними інгібіторами, при одночасному застосуванні зі стероїдними гормонами проявляють, навпаки, індукуючий ефект.
Рослинні препарати, що містять траву звіробою продірявленого, можуть підсилювати метаболізм естрогенів. Клінічно значуще підвищення метаболізму естрогенів може спричинити зниження ефективності вказаних гормонів і провокувати зміни періодичності менструальних кровотеч.
Клінічно підвищений метаболізм естрогенів і прогестагенів може призвести до зниження ефекту і зміни характеру вагінальної кровотечі.

Застосування Дивігелю у період вагітності або годування груддю не показане. Якщо пацієнтка завагітніла під час терапії, лікування Дивігелем слід негайно припинити.
За результатами більшості епідеміологічних досліджень, випадкове застосування естрогену під час вагітності не має тератогенного або фетотоксичного ефекту.

Досвід замісної гормональної терапії (ЗГТ) у лікуванні жінок віком від 65 років незначний.
ЗГТ слід застосовувати тільки за наявності постменопаузальних симптомів, які негативно впливають на якість життя.
Слід ретельно оцінювати (принаймні щорічно) співвідношення ризику і користі терапії.
ЗГТ можна продовжувати, поки її користь переважає ризики.
Інформація про побічні ефекти, пов’язані з замісною гормональною терапією передчасної менопаузи, обмежена. Через низький абсолютний ризик побічних реакцій у молодих жінок співвідношення ризику і користі для цих жінок може бути більш сприятливим, ніж у жінок літнього віку.
Обстеження.
Перед початком або повторним призначенням замісної гормональної терапії (ЗГТ) лікарю необхідно зібрати повний особистий і сімейний анамнез пацієнтки, слід провести медичне обстеження (включаючи органи малого таза і молочні залози) з метою виявлення можливих протипоказань і дотримання необхідної обережності при призначенні препарату.
У процесі лікування рекомендується проводити періодичні обстеження. Частота і вид методів обстеження визначаються для кожної пацієнтки індивідуально. Жінок треба інформувати, про які зміни у молочних залозах слід повідомляти лікарю. Дослідження, включаючи мамографію, слід проводити відповідно до прийнятих норм та адаптувати до індивідуальних клінічних потреб кожної пацієнтки.
Стани, які потребують контролю.
Якщо будь-який із нижчезазначених станів наявний, виникав раніше і/або загострювався у період вагітності або попередньої гормональної терапії, пацієнтка повинна знаходитися під постійним наглядом лікаря. Ці стани у деяких випадках можуть рецидивувати або загострюватися під час лікування Дивігелем: лейоміома (фіброміома) матки або ендометріоз, тромбоемболічні захворювання, якщо вони були в минулому, або їх загроза, фактори ризику естрогензалежних пухлин (наприклад, I ступінь спадковості раку молочної залози), артеріальна гіпертензія, захворювання печінки (наприклад, аденома печінки), цукровий діабет з ураженням судин або без ураження, холелітіаз, мігрень або сильний головний біль, системний червоний вовчак, гіперплазія ендометрія в анамнезі, епілепсія, астма, отосклероз, спадковий набряк Квінке.
Причини негайного припинення терапії.
Терапія повинна бути припинена у випадку, якщо були виявлені протипоказання і якщо виникли такі стани: жовтяниця або погіршення функції печінки, виражене підвищення артеріального тиску, нові напади мігренеподібного головного болю, вагітність.
Гіперплазія ендометрія та карцинома.
Ризик гіперплазії ендометрія і раку збільшується, якщо пацієнтки з інтактною маткою лікуються тільки естрогенами протягом тривалого часу. Повідомлялося про 2 ̶ 12-кратне збільшення ризику раку ендометрія, відповідно до тривалості лікування і дози естрогенів, у пацієнтів, які застосовували естрогени, порівняно з тими, які не застосовували.
Після припинення лікування ризик може залишатися підвищеним протягом принаймні 10 років.
У жінок з інтактною маткою безперервна комбінована терапія естрогену і гестагену або циклічне додавання прогестагену, принаймні на 12 днів протягом одного місяця або протягом 28 днів, запобігає ризику, пов’язаному зі збільшенням естрогену.
Протягом першого місяця лікування можуть виникати проривні кровотечі і кров’янисті виділення. Якщо кровотеча або кров’янисті виділення з’являються через деякий час після початку лікування або якщо це продовжується і після припинення лікування, причини кровотечі мають бути вивчені. При необхідності слід зробити біопсію ендометрія, щоб виключити злоякісну трансформацію клітин.
Лікування естрогенами без додавання прогестагену може призвести до передракових або злоякісних змін у вогнищі ендометріозу. Таким чином, потрібно розглянути доцільність додавання прогестагену під час терапії естрогенами для пацієнток, які перенесли гістеректомію через ендометріоз, особливо для пацієнток з виявленими вогнищами ендометріозу.
Рак молочних залоз.
Ризик розвитку раку молочної залози підвищується як у пацієнтів, які застосовують комбінацію естрогену і гестагену, так і в тих, хто застосовує тільки естроген.
Естроген-прогестагенна комбінована терапія.
Рандомізовані, плацебо-контрольовані та епідеміологічні дослідження показали, що застосування комбінації естрогену і прогестагену для замісної гормональної терапії підвищує ризик розвитку раку молочних залоз. Ефект проявляється приблизно через 3 роки.
Монотерапія естрогенами.
У жінок, які перенесли гістеректомію, застосування естрогенів для замісної гормональної терапії не призводить до підвищення ризику виникнення раку молочних залоз.
Інші спостереження показують незначне збільшення ризику розвитку раку молочної залози, однак це збільшення є набагато меншим, ніж при застосуванні естроген-прогестагенної комбінації (див. розділ «Побічні реакції»).
Очевидне збільшення ризику ракових захворювань при кількарічній терапії естрогенами. Проте ризик повертається до початкового рівня через кілька (не більше п’яти) років після припинення лікування.
ЗГТ, особливо естроген-прогестагенні комбінації, збільшують щільність тканин молочної залози, що може призвести до погіршення радіологічної діагностики раку молочної залози.
Рак яєчників.
Рак яєчників зустрічається набагато рідше, ніж рак молочної залози. Тривале застосування (принаймні 5 ̶ 10 років) естрогенної ЗГТ було пов’язане з невеликим збільшенням ризику розвитку раку яєчників. За даними деяких досліджень, тривале застосування комбінованої ЗГТ може бути пов’язане з аналогічним або навіть меншим ризиком (див. розділ «Побічні реакції»).
Венозна тромбоемболія.
ЗГТ пов’язана з 1,3 ̶ 3-кратним збільшенням ризику розвитку венозної тромбоемболії, наприклад тромбозу глибоких вен або легеневої емболії. Розвиток хвороби найімовірніший у перший рік замісної гормональної терапії (див. розділ «Побічні реакції»).
У пацієнток зі схильністю до тромбозів ризик розвитку венозної тромбоемболії є значним. Оскільки ЗГТ може його збільшити, вона протипоказана таким пацієнткам (див. розділ «Протипоказання»).
Загальні фактори ризику розвитку венозної тромбоемболії включають у себе прийом естрогенів, літній вік, великі оперативні втручання, тривалу іммобілізацію, ожиріння (ІМТ > 30 кг/м 2 ), вагітність/ післяпологовий період, системний червоний вовчак та рак. Не було досягнуто консенсусу у питанні про можливу роль варикозу вен у розвитку венозної тромоемболії.
Для всіх хірургічних хворих повинна бути розглянута необхідність спеціальних профілактичних заходів, щоб запобігти з післяопераційній тромбоемболії. Якщо пацієнтку необхідно іммобілізувати на тривалий час після планової операції, рекомендоване припинення замісної гормональної терапії за 4 ̶ 6 тижнів до оперативного втручання. Лікування не слід продовжувати до відновлення належної рухової активності.
Якщо родичі жінки першого ступеня у молодому віці хворіли на венозну треомбоемболію, слід розглянути доцільність проведення скринінгового дослідження тромбофілії. Перед цим необхідно повідомити жінці, що вказане дослідження має обмежену інформативність (ідентифікується лише частина порушень, що можуть призвести до тромбофілії ). Якщо встановлено підвищену схильність до утворення тромбів, відомо про випадки тромбозу у родичів або встановлене порушення є серйозним (наприклад, дефіцит антитромбіну, протеїну S та/або C або має місце комбінація вказаних станів), проведення ЗГТ протипоказано.
Якщо пацієнтка тривалий час приймає антикоагулянти, слід добре зважити переваги і ризики замісної гормональної терапії.
Лікування має бути припинено, якщо венозна тромбоемболія розвивається на початку терапії. Пацієнтка повинна знати, при виникненні яких симптомів тромбоемболії слід негайно звернутися до лікаря (наприклад, болючий набряк ноги, раптовий біль у грудях, утруднене дихання).
Ішемічна хвороба серця.
У ході рандомізованих контрольованих досліджень не було виявлено захисного ефекту замісної гормональної терапії естроген-прогестагенною комбінацією або монотерапією естрогенами у жінок з ішемічною хворобою серця або в інших жінок.
Естроген-прогестагенна комбінована терапія.
Відносний ризик розвитку ішемічної хвороби серця трохи підвищується при застосуванні естроген-прогестагенної комбінованої терапії. Абсолютний ризик розвитку ішемічної хвороби серця залежить від віку. Кількість випадків ішемічної хвороби серця у результаті естроген-прогестагенної комбінованої терапії у здорових жінок, близьких до менопаузи, дуже мала, але з віком збільшується.
Монотерапія естрогенами.
Рандомізовані контрольовані випробування не виявили підвищеного ризику розвитку ішемічної хвороби серця у жінок після гістеректомії, які застосовували тільки естроген.
Ішемічний інсульт.
Естроген-прогестагенна комбінована терапія і монотерапія естрогенами пов’язана з 1,5-кратним збільшенням ризику ішемічного інсульту. Відносний ризик не змінюється з віком або після менопаузи. Оскільки ризик інсульту значно залежить від віку, у жінок, яким застосовують ЗГТ, загальний ризик інсульту з віком зростає (див. розділ «Побічні реакції»).
Інші особливості.
Естрогени можуть спричинити затримку рідини в організмі, тому пацієнтки з порушенням функції серця і нирок повинні перебувати під особливим контролем.
Слід ретельно спостерігати за пацієнтками з гіпертригліцеридемією, яким застосовують ЗГТ. Відомо кілька випадків різкого підвищення рівня тригліцеридів у плазмі крові при застосуванні естрогенів таким пацієнткам, що може призвести до розвитку панкреатиту.
Естрогени підвищують рівень тиреоїдзв’язуючого глобуліну (ТЗГ), що призводить до підвищення рівня циркулюючих гормонів щитовидної залози, вимірюваного за допомогою зв’язаного з білком йоду, концентрації Т4 (колонковий або радіоімунний метод дослідження) або концентрації Т3 (радіоімунний метод дослідження). Підвищення рівня Т3 знижується, що відображає підвищений рівень ТЗГ, концентрації вільних Т4 і Т3 змінюються.
Можуть підвищуватися концентрації у сироватці крові й інших зв’язуючих протеїнів, наприклад кортикоїдзв’язуючого глобуліну (КЗГ), глобуліну, що зв’язує статеві гормони (ГЗСГ), що призводить до підвищення концентрації циркулюючих кортикостероїдів і статевих стероїдних гормонів відповідно. Концентрації вільного або біологічно активного гормона залишаються незмінними. Концентрація інших протеїнів плазми може підвищуватися (ангіотензин/ренін-субстрат, альфа-1-трипсин, церулоплазмін).
Зрідка може виникати хлоазма, особливо у жінок з наявністю в анамнезі хлоазми під час вагітності. Жінкам зі схильністю до хлоазми слід звести до мінімуму вплив сонячного світла або ультрафіолетового випромінювання під час ЗГТ.
ЗГТ не покращує когнітивні функції. Існує ряд доказів, що ризик розвитку деменції збільшується у жінок віком від 65 років на початку та впродовж терапії естрогенами.
Дивігель містить пропіленгліколь, який може подразнювати шкіру.
Дивігель не є контрацептивом, тому необхідно застосовувати належні засоби контрацепції.
Потенційне потрапляння естрадіолу в організм дитини
Гель, що містить естрадіол, може випадково потрапити в організм дитини через контакт із ділянкою шкіри, на яку його наносили.
В постреєстраційний період повідомлялося про випадки збільшення грудей у дівчат препубертатного віку, передчасне статеве дозрівання та гінекомастію у хлопців препубертатного віку після ненавмисного вторинного впливу гелю, що містить естрадіол.
У більшості випадків стан нормалізувався після припинення впливу естрадіолу.
Пацієнти повинні бути проінструктовані про необхідність:
- не допускати контакту інших осіб, особливо дітей, з відкритими ділянками шкіри та за потреби накривати місце нанесення одягом. У разі контакту місця нанесення препарату зі шкірою дитини необхідно якомога швидше вимити її водою з милом;
- проконсультуватися з лікарем у разі появи у дитини, яка могла випадково піддаватися впливу гелю, що містить естрадіол, ознак і симптомів, таких як збільшення грудей або інші статеві зміни .

Зберігати при температурі не вище + 25 °С у недоступному для дітей місці.