Дуглимакс таблетки по 500 мг/1 мг №60 (15х4)

Глімепірид.
Якщо пацієнт, який приймає Дуглимакс ® , одночасно отримує деякі інші лікарські засоби або припиняє їх прийом, це може призвести як до небажаного посилення, так і до зниження гіпоглікемічної дії глімепіриду. Виходячи з досвіду застосування препарату Дуглимакс ® та інших похідних сульфонілсечовини, слід враховувати можливість виникнення нижчезазначених взаємодій препарату Дуглимакс ® з іншими лікарськими засобами.
Цей препарат метаболізується під дією цитохрому Р450 2С9 (СYP2C9), що необхідно враховувати у разі одночасного призначення індукторів (наприклад, рифампіцину) або інгібіторів (наприклад, флуконазолу) СYP2C9.
Лікарські засоби, що посилюють цукрознижувальний ефект.
Інсулін та пероральні протидіабетичні препарати, нестероїдні протизапальні препарати, інгібітори АПФ, алопуринол, анаболічні стероїди, чоловічі статеві гормони, хлорамфенікол, антикоагулянти групи похідних кумарину, циклофосфамід, дизопірамід, фенфлурамін, фенірамідол, фібрати, флуоксетин, гуанетидин, ізофосфамід , інгібітори МАО, міконазол, флуконазол, парааміносаліцилова кислота, пентоксифілін (при парентеральному введенні у високих дозах), фенілбутазон, пробенецид, хінолонові антибіотики, саліцилати, сульфінпіразон, сульфаніламіди, кларитроміцин, тетрацикліни, тритоквалін, трофосфамід, азапропазон, оксифенбутазон, симпатолітики.
Лікарські засоби, що зменшують цукрознижувальний ефект.
Ацетазоламід, барбітурати, кортикостероїди, діазоксид, діуретики, епінефрин (адреналін) або симпатоміметики, глюкагон, проносні засоби (при тривалому застосуванні), нікотинова кислота (у високих дозах), естрогени, прогестагени, пероральні контрацептиви, фенотіазини, фенітоїн, рифампіцин, гормони щитовидної залози, хлорпромазин, ізоніазид.
Лікарські засоби, що здатні як посилювати, так і зменшувати цукрознижувальний ефект.
Антагоністи Н 2 -рецепторів, клонідин і резерпін.
Блокатори β -адренорецепторів знижують толерантність до глюкози. Це може призводити до порушення метаболічного контролю у хворих на цукровий діабет . Блокатори β-адренорецепторів можуть посилювати ризик виникнення гіпоглікемії (внаслідок порушення контррегуляції).
Лікарські засоби, під впливом яких спостерігається послаблення або блокування ознак адренергічної контррегуляції гіпоглікемії.
Симпатолітичні засоби (наприклад блокатори β-адренорецепторів, клонідин, гуанетидин і резерпін).
Як разове, так і регулярне вживання алкоголю може посилювати або послаблювати цукрознижувальну дію препарату Дуглимакс ® .
Цей препарат може як посилювати, так і послаблювати ефекти антикоагулянтів, що є похідними кумарину.
Секвестранти жовчних кислот: колесевелам зв’язується з глімепіридом та зменшує всмоктування глімепіриду зі шлунково-кишкового тракту. Не спостерігалося ніякої взаємодії, коли глімепірид застосовува вся принаймні за 4 години до колесевеламу. Тому глімепірид слід застосовувати принаймні за 4 години до колесевеламу.
При одночасному застосуванні з деякими засобами може розвинутися лактоацидоз. Стан пацієнта необхідно ретельно контролювати у разі одночасного застосування з такими препаратами: йодовмісні рентгеноконтрастні засоби, антибіотики, що чинять сильну нефротоксичну дію (гентаміцин та ін.).
При одночасному застосуванні з деякими лікарськими засобами цукрознижувальний ефект може як посилюватися, так і зменшуватися. Ретельне спостереження за станом пацієнта та контроль рівня цукру в крові необхідні у разі одночасного застосування з:
- препаратами, що посилюють цукрознижувальний ефект: інсулін, сульфаніламіди, препарати сульфонілсечовини, меглітиніди (репаглінід та ін.), інгібітори альфа-глікозидази ( акарбоза та ін. ), анаболічні стероїди, гуанетидин, саліцилати (аспірин та інші), блокатори β-адренорецепторів (пропранолол та інші), інгібітори МАО, інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту;
- препаратами, що зменшують цукрознижувальний ефект: адреналін, симпатоміметичні засоби, кортикостероїди, гормони щитовидної залози, естрадіол, естрогени, пероральні контрацептиви, тіазиди та інші діуретики, піразинамід, ізоніазид, нікотинова кислота, фенотіазини, фенітоїн, блокатори кальцієвих каналів, β-2- агоністи такі як сальбутамол, формотерол та ін .
Глібурид : під час дослідження взаємодій з однократним введенням дози препарату хворим на цукровий діабет ІІ типу одночасне призначення метформіну та глібуриду не призвело до жодних змін ні у фармакокінетиці, ні у фармакодинаміці метформіну. Спостерігалося зменшення площі під фармакокінетичною кривою «концентрація/час» (АUС) і максимальної концентрації в сироватці крові (С mах ) глібуриду, що було досить варіабельним. У зв'язку з тим, що під час дослідження препарат вводився однократно , а також через відсутність кореляції між рівнями метформіну в крові та його фармакодинамічними ефектами, немає впевненості у тому, що ця взаємодія має клінічне значення.
Фуросемід: під час дослідження взаємодій між метформіном та фуросемідом з однократним введенням дози препарату здоровим добровольцям було продемонстровано, що одночасне призначення цих лікарських засобів впливає на їх фармакокінетичні параметри. Фуросемід збільшив С mах метформіну у плазмі крові на 22 %, а АUС крові – на 15 % без будь-яких істотних змін показників ниркового кліренсу метформіну. При застосуванні з метформіном показники С mах та АUС фуросеміду знизилися на 31 % та 12 % відповідно порівняно з цими показниками на фоні монотерапії фуросемідом, а термінальний період напіввиведення зменшився на 32 % без будь-яких істотних змін у нирковому кліренсі фуросеміду. Інформація про взаємодії між метформіном та фуросемідом при тривалому застосуванні відсутня.
Ніфедипін : під час дослідження взаємодій між метформіном та ніфедипіном з однократним введенням препарату здоровим добровольцям було продемонстровано, що одночасне призначення ніфедипіну підвищує показники С mах та АUС метформіну у плазмі крові на 20 % та 9 % відповідно, а також збільшує кількість препарату, що виводиться із сечею. Відсутній вплив на час до досягнення максимальної концентрації (Т max ) та на період напіввиведення метформіну . Встановлено, що н іфедипін посилював абсорбцію метформіну. Метформін майже не впливав на фармакокінетику ніфедипіну.
- лікарські засоби, які можуть вплинути на функцію нирок, зумовлюють гемодинамічні зміни, або катіонні лікарські засоби, які виводяться шляхом ниркової канальцевої секреції.
Катіонні препарати: катіонні препарати (наприклад, амілорид, дигоксин, морфін, прокаїнамід, хінідин, хінін, ранітидин, триамтерен, триметоприм, ванкоміцин), що виводяться нирками шляхом канальцевої секреції, теоретично здатні до взаємодії з метформіном через конкурування за спільну канальцеву транспортну систему нирок. Така взаємодія між метформіном та циметидином при пероральному застосуванні спостерігалася під час досліджень взаємодій між метформіном та циметидином з однократним та багатократним введенням препаратів здоровим добровольцям. Ці дослідження продемонстрували збільшення на 60 % С mах метформіну у плазмі крові і загальних концентрацій в крові , а також збільшення на 40 % АUС метформіну у плазмі крові та в крові. Під час дослідження із однократним введенням препарату не було виявлено змін у тривалості періоду напіввиведення. Метформін не впливав на фармакокінетику циметидину. Незважаючи на те, що такі взаємодії теоретично можливі (за винятком циметидину), слід проводити ретельн е спостереження за хворими та коригувати дози метформіну та (або) лікарського засобу, що з ним взаємодіє, у разі прийому катіонних препаратів, які виводяться з організму шляхом секреції у проксимальних канальцях нирок.
Інші. Під час дослідження взаємодії з однократним введенням препаратів здоровим добровольцям фармакокінетика метформіну та пропранололу, а також метформіну та ібупрофену при одночасному застосуванні цих препаратів не змінилася.
Ступінь зв'язування метформіну з білками плазми крові є незначним. Отже, його взаємодія з препаратами, які мають високий ступінь зв’язування з білками плазми крові , такими як саліцилати, сульфаніламіди, хлорамфенікол, пробенецид, менш імовірна порівняно з похідними сульфонілсечовини, які мають високий ступінь зв’язування з білками плазми крові.
Метформін може зменшувати антикоагулянтний ефект фенпрокумону. З огляду на це рекомендується ретельний контроль МНВ (міжнародного нормалізованого відношення).
Левотироксин може зменшувати цукрознижувальний ефект метформіну. Рекомендується контроль рівнів глюкози в крові, особливо на початку або при припиненні лікування гормонами щитоподібної залози, і за необхідності слід коригувати дозу метформіну.
Транспортери органічних катіонів (OCT).
Метформін є субстратом для транспортерів OCT1 і OCT2.
Одночасне застосування метформіну з
• Інгібіторами OCT1 (такими як верапаміл) може знижувати ефективність метформіну.
• Індукторами OCT1 (такими як рифампіцин) може посилювати всмоктування метформіну у шлунково-кишковому тракті та збільшувати його ефективність.
• Інгібіторами OCT2 (такими як циметидин, долутегравір, ранолазин, триметоприм, вандетаніб, ізавуконазол) може зменшувати виведення метформіну нирками і, таким чином, призводити до збільшення концентрації метформіну в плазмі крові.
• Інгібіторами як OCT1, так і OCT2 (такими як кризотиніб, олапариб) може змінювати ефективність метформіну та його виведення нирками.
У зв'язку з цим рекомендується дотримуватися обережності при одночасному застосуванні цих препаратів з метформіном, особливо у пацієнтів з порушенням функції нирок, оскільки це може збільшувати концентрацію метформіну в плазмі крові. За необхідності можна розглянути доцільність коригування дози метформіну, оскільки інгібітори/індуктори OCT можуть змінювати ефективність метформіну.

Дуглимакс ® не можна приймати у період вагітності через існуючий ризик шкідливого впливу на розвиток дитини . Вагітні пацієнтки та пацієнтки, які планують вагітність, повинні повідомляти про це свого лікаря для зменшення ризику вроджених вад розвитку плода, спричиненого надмірним рівнем глюкози у крові . Таких хворих по можливості необхідно перевести на інсулін для підтримання нормального рівня глюкози в крові .
Щоб уникнути потрапляння глімепіриду і метформіну разом із грудним молоком в організм дитини, препарат не слід приймати жінкам у період годування груддю. Якщо це необхідно, хвора повинна застосовувати інсулін або повністю відмовитися від годування груддю.
Канцерогенез, мутагенез, порушення фертильності
Глімепірид
- Дослідження на щурах із застосуванням глімепіриду в дозах до 5000 мільйонних частин (що приблизно у 340 разів вище максимальної рекомендованої дози для людини в перерахунку на площу поверхні тіла) при повноцінному харчуванні протягом 30 місяців не виявили підтверджень канцерогенності препарату. У мишей застосування глімепіриду протягом 24 місяців призвело до зростання частоти розвитку доброякісної аденоми підшлункової залози. Цей ефект є дозозалежним та вважається наслідком хронічного стимулювання підшлункової залози. Максимальна доза, яка не призводить до жодних спостережуваних ефектів (NOEL), у цьому дослідженні розвитку аденоми у мишей була 320 мільйонних частин при повноцінному харчуванні, або 46−54 мг/кг маси тіла/на добу. Це приблизно у 35 разів вище максимальної рекомендованої дози для людини (8 мг один раз на добу) в перерахунку на площу поверхні тіла.
- У дослідженнях мутагенезу in vitro та in vivo глімепірид не виявив мутагенної дії.
- Вплив на фертильність самців мишей при застосуванні доз до 2500 мг/кг маси тіла (>1700 максимальних рекомендованих доз для людини в перерахунку на площу поверхні тіла) був відсутнім. Глімепірид не впливав на фертильність самців та самок щурів при застосуванні доз до 4000 мг/кг маси тіла (приблизно 4000 максимальних рекомендованих доз для людини в перерахунку на площу поверхні тіла).
Метформін
- Довгострокові дослідження канцерогенності метформіну були проведені на щурах і мишах із тривалістю застосування препарату 104 тижні та 91 тиждень відповідно. При цьому застосовувалися дози до 900 мг/кг/добу та 1500 мг/кг/добу відповідно. Обидві дози майже втричі перевищували максимальну рекомендовану добову дозу для людини в перерахунку на площу поверхні тіла. Ані у самців, ані у самок мишей ознаки канцерогенної дії метформіну не були виявлені. Аналогічно у самців щурів не був виявлений туморогенний потенціал метформіну. Однак у самок щурів при застосуванні доз 900 мг/кг/добу спостерігалося зростання частоти виникнення доброякісних поліпів строми матки.
- Ознак мутагенності метформіну не було виявлено під час жодного з таких тестів: тесту Еймса ( S. typhimurium ), тесту на генну мутацію (клітини лімфоми миші), тесту на хромосомні аберації (лімфоцити людини) та мікроядерного тесту in vivo (червоний кістковий мозок мишей).
- Метформін не впливав на фертильність самців і самок щурів у дозах, що досягали 600 мг/кг/добу, тобто у дозах, що приблизно вдвічі перевищували максимальну рекомендовану добову дозу для людини в перерахунку на площу поверхні тіла.

Особливі запобіжні заходи
Під час першого тижня лікування потрібен ретельний моніторинг стану пацієнта через підвищений ризик виникнення гіпоглікемії. Ризик виникнення гіпоглікемії існує у таких пацієнтів або при таких станах:
- небажання або нездатність хворого до співпраці з лікарем ( частіше пацієнти літнього віку );
- недоїдання, нерегулярне харчування, пропуск прийомів їжі;
- дисбаланс між фізичним навантаженням та споживанням вуглеводів, тяжкий міокінез ;
- вживання алкоголю;
- порушення функції нирок ( може призвести до підвищеної чутливості до цукро знижувального ефекту глімепіриду );
- передозування препарату;
- деякі декомпенсовані захворювання ендокринної системи (наприклад, порушення функції щитовидної залози та аденогіпофізарна або адренокортикальна недостатність), які можуть впливати на вуглеводний обмін та контррегуляцію гіпоглікемії;
- одночасне застосування деяких інших лікарських засобів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
При наявності таких факторів, що підвищують ризик розвитку гіпоглікемії, слід скоригувати дозу препарату Дуглимакс ® або всю схему лікування. Це необхідно зробити також у разі будь-якого захворювання або зміни способу життя пацієнта. Симптоми гіпоглікемії, що спричинені адренергічною контррегуляцією, можуть бути згладжені або зовсім відсутні у тих випадках, коли гіпоглікемія розвивається поступово: у хворих літнього віку, у хворих на вегетативну нейропатію або в тих, хто одночасно отримує лікування симпатолітиками.
Загальні запобіжні заходи
Гіпоглікемія
Із досвіду застосування інших препаратів сульфонілсечовини відомо, що, незважаючи на початковий успіх вжитих запобіжних заходів, можливі повторні епізоди гіпоглікемії . Тому пацієнт має залишатися під ретельним спостереженням. До можливих симптомів гіпоглікемії належать головний біль, сильне відчуття голоду («вовчий» апетит), нудота, блювання, підвищена втомлюваність, апатія, безсоння, неспокій, порушення сну, агресивність, порушення концентрації уваги, зниження пильності та швидкості реакції, депресія, сплутаність свідомості, порушення мовлення, афазія, порушення зору, тремор, парези, порушення чутливості, запаморочення, втрата самоконтролю, делірій, судоми центрального ґенезу, втрата свідомості, кома, сонливість, поверхневе дихання та брадикардія. Крім того, можуть мати місце ознаки адренергічної контррегуляції: надмірне потовиділення, липка шкіра, тривожність, тахікардія, артеріальна гіпертензія, посилене серцебиття, напад стенокардії та аритмії серця.
Клінічна картина тяжкого епізоду гіпоглікемії може нагадувати інсульт. Пацієнти з тяжкою гіпоглікемією потребують негайної терапії під наглядом лікаря, а за певних обставин – госпіталізації пацієнта. Контроль над гіпоглікемією майже завжди можна швидко встановити за допомогою негайного прийому вуглеводів (глюкози або цукру, наприклад, у вигляді шматочка цукру, фруктового соку з цукром, підсолодженого чаю). Для таких випадків хворі повинні мати при собі не менше 20 г цукру. Пацієнти, а також члени їхньої родини повинні бути поінформовані про ризик розвитку гіпоглікемії, симптоми, способи лікування та фактори, що сприяють її виникненню. Може знадобитися допомога сторонніх осіб, щоб запобігти розвитку ускладнень. Штучні підсолоджувачі не виявляють жодного ефекту на контроль рівня цукру в крові.
Лактоацидоз.
Лактоацидоз – рідкісне, але серйозне метаболічне ускладнення, що розвивається внаслідок кумуляції метформіну під час лікування цим препаратом. Якщо цей стан виникає, то майже у 50 % випадків він закінчується летально. Лактоацидоз також може виникати при деяких патофізіологічних станах, у тому числі при цукровому діабеті, а також на фоні значної гіпоперфузії тканин і гіпоксемії. Для лактоацидозу характерне підвищення рівня лактату в крові (≥ 5 ммоль/л), зниження рН крові, порушення електролітного балансу, зі збільшенням аніонного інтервалу та збільшення співвідношення лактат/піруват. У випадках, коли лактоацидоз спричинений метформіном, рівень метформіну у плазмі, як правило, перевищує 5 мкг/мл.
Частота зареєстрованих випадків лактоацидозу у хворих, які приймали метформіну гідрохлорид, дуже низька (приблизно 0,03 випадків/1000 пацієнтів на рік із приблизною кількістю летальних випадків 0,015/1000 пацієнтів на рік ). Зареєстровані випадки виникали переважно у хворих на цукровий діабет із вираженою нирковою недостатністю, спричиненою як власне ураженням нирок, так і гіпоперфузією нирок , дуже часто – при численній супутній терапевтичній/хірургічній патології та прийомі великої кількості лікарських засобів.
Ризик виникнення лактоацидозу зростає пропорційно до ступеня тяжкості ниркової дисфункції та віку хворого. Однак ризик виникнення лактоацидозу у хворих, які приймають метформін, можна значно зменшити шляхом постійного спостереження за функціонуванням нирок та застосування мінімальних ефективних доз метформіну.
Крім цього, при появі будь-яких станів, які супроводжуються гіпоксемією або дегідратацією, або септицемією, прийом цього лікарського засобу необхідно негайно припинити.
У зв'язку з тим, що при порушенні печінкової функції здатність до виведення лактату може зменшитися, препарат не слід приймати пацієнтам із клінічними або лабораторними ознаками захворювання печінки. Хворих потрібно застерегти від надмірного вживання алкоголю (як разового, так і хронічного) під час лікування цим препаратом, оскільки алкоголь посилює вплив метформіну гідрохлориду на метаболізм лактату. Крім того, прийом препарату слід тимчасово припинити перед проведенням будь-яких досліджень із внутрішньосудинним введенням рентгеноконтрастних засобів і перед будь-яким хірургічним втручанням.
Досить часто лактоацидоз починається майже непомітно та супроводжується тільки неспецифічними симптомами, такими як загальне нездужання, міалгія, респіраторний дистрес-синдром, посилення сонливості та неспецифічний абдомінальний дискомфорт . При більш вираженому ацидозі можуть спостерігатися гіпотермія, артеріальна гіпотензія та резистентна брадиаритмія. І пацієнт, і лікар повинні усвідомлювати, наскільки важливими можуть бути такі симптоми. Тому слід проінструктувати пацієнта, щоб він негайно повідомляв лікаря про появу подібних симптомів.
Для виявлення лактоацидозу можуть бути корисними дослідження таких показників як рівень електролітів та кетонових тіл у плазмі крові, рівень цукру в крові, рН крові, концентрація лактату та метформіну в крові. Після досягнення стабілізації стану при прийомі будь-якої дози препарату Дуглимакс ® , шлунково-кишкова симптоматика , яка часто спостерігається на початку терапії метформіном , найімовірніше, не буде пов`язаною із застосуванням препарату. Шлунково-кишкові симптоми, що виникли пізніше, можуть бути спричинені лактоацидозом або іншим серйозним захворюванням. Рівень лактату у плазмі у венозній крові натще, що перевищує верхню межу норми, але нижче 5 ммоль/л у пацієнтів, які приймають цей препарат, не обов’язково означає неминучу появу лактоацидозу . Він може пояснюватися іншими механізмами, такими як, наприклад, незадовільний контроль цукрового діабету або ожиріння, інтенсивне фізичне навантаження або ж проблемами технічного характеру при проведенні аналізу крові.
Виникнення лактоацидозу слід підозрювати у будь-якого хворого на цукровий діабет, у якого наявний метаболічний ацидоз, а ознаки кетоацидозу (кетонурія та кетонемія) відсутні.
Лактоацидоз є невідкладним станом, що вимагає стаціонарного лікування. Пацієнтам з л актоацидозом , які отримують Дуглимакс ® , його слід негайно відмінити та одразу вжити необхідних загальних підтримуючих заходів. У зв'язку з тим, що метформіну гідрохлорид виводиться шляхом діалізу (при кліренсі до 170 мл/хв за умов належної гемодинаміки), рекомендується негайно провести гемодіаліз з метою корекції ацидозу та виведення накопиченого метформіну. Такі лікувальні заходи часто призводять до швидкого зникнення симптомів та усунення лактоацидозу .
- Оптимальний рівень цукру в крові слід підтримувати за рахунок одночасного дотримання дієти та достатнього рівня фізичного навантаження , а також, якщо необхідно, за рахунок зниження маси тіла та за допомогою регулярного прийому цього препарату. Клінічними симптомами незадовільного контролю рівня цукру в крові є олігурія , спрага, полідипсія та сухість шкіри.
- На початку лікування пацієнтів слід інформувати про користь та потенційний ризик, пов’язаний із застосуванням цього препарату, а також про важливість дотримання дієти та регулярного фізичного навантаження . Необхідно наголосити на важливості позитивної співпраці пацієнта з медичним персоналом.
- Реакцію на усі методи лікування діабету слід відстежувати шляхом періодичного вимірювання рівня цукру в крові натще та глікозильованого гемоглобіну з метою досягнення нормального рівня цих показників . Показник гліко зильо ваного гемоглобіну може бути особливо корисним для оцінки тривалого контролю глікемії .
- Якщо пацієнт отримує лікування, призначене іншим лікарем (наприклад, під час госпіталізації, внаслідок нещасного випадку, необхідності звернутися за медичною допомогою у вихідні дні), він повинен обов’язково повідомити про чинну ситуацію з контролю цукрового діабету та про лікарські засоби, які приймалися пацієнтом раніше .
- У виняткових стресових ситуаціях (наприклад, при травмі, хірургічному втручанні, інфекційному захворюванні з високою температурою ) регуляція рівня цукру в крові може погіршуватися , і для забезпечення належного метаболічного контролю може виникнути необхідність тимчасового переведення хворого на інсулін.
- Лікування слід розпочинати з мінімальних доз . Під час лікування цим препаратом необхідно регулярно контролювати рівень глюкози в крові та сечі. Крім цього, рекомендується визначати рівень глікозильованого гемоглобіну. Необхідно також оцінювати ефективність лікування, і якщо вона є недостатньою, потрібно одразу ж перевести хворого на іншу терапію.
- Можливе зниження уваги та швидкості реакції, спричинене гіпо- або гіперглікемією, особливо на початку лікування, при переході з одного лікарського засобу на інший або при нерегулярному прийомі препарату. Це може негативно позначитися на здатності керувати автомобілем або працювати з іншими механізмами.
- Контроль функції нирок: відомо, що метформін виводиться переважно нирками, тому ризик кумуляції метформіну та розвитку лактоацидозу зростає пропорційно до ступеня тяжкості ниркової патології. Через це пацієнтам, у яких рівень креатиніну в сироватці крові перевищує верхню вікову межу норми, не можна приймати цей препарат. Хворим літнього віку потрібне обережне титрування дози препарату Дуглимакс ® для того, щоб визначити мінімальну дозу, що проявляє належний глікемічний ефект, оскільки з віком функція нирок знижується. У хворих літнього віку потрібно регулярно контролювати функцію нирок, а цей препарат зазвичай не слід титрувати до максимальної дози.
Необхідно оцінювати та підтверджувати нормальний стан функції нирок перед початком лікування та не рідше разу на рік після початку лікування цим препаратом . У хворих, у яких очікується розвиток порушення ниркової функції , функцію нирок слід перевіряти частіше та якщо з’являються докази її порушення , припиняти лікування препаратом.
- Одночасне застосування інших лікарських засобів, які можуть негативно позначитися на нирковій функції або фармакокінетиці метформіну: одночасний прийом лікарських засобів, що можуть негативно позначитися на нирковій функції або спричиняти значні зміни в гемодинаміці, або ж вплинути на фармакокінетику препарату, зокрема катіонні препарати, необхідно застосовувати з обережністю, оскільки їх виведення здійснюється нирками шляхом канальцевої секреції. Особлива обережність необхідна у ситуаціях, за яких може розвинутися порушення функції нирок, наприклад на початку антигіпертензивної терапії або лікуванні діуретиками чи нестероїдними протизапальними препаратами.
- Цей лікарський засіб необхідно призначати лише пацієнтам, у яких було діагностовано цукровий діабет. Їх слід відрізняти від пацієнтів із захворюваннями, що супроводжуються діабетоподібними симптомами (ниркова глюкозурія , вікові порушення метаболізму глюкози, дисфункція щитовидної залози), у тому числі такими як порушення толерантності до глюкози або наявність глюкози в сечі.
- Коригування дози препарату: д ля окремих пацієнтів може бути необхідним припинення застосування пероральних протидіабетичних препаратів або зниження їх дози. Для багатьох пацієнтів ефективність пероральних протидіабетичних препаратів знижується з часом через прогресування основного захворювання або інфекційного ускладнення. Таким чином, рішення щодо продовження терапії цим препаратом, вибору його дози та одночасного призначення іншого препарату слід приймати на основі таких факторів, як раціон харчування , зміна маси тіла, рівень цукру в крові, наявність інфекції, тощо.
- Гіпоксичні стани: серцево-судинний колапс (шок) будь-якого генезу, гостра застійна серцева недостатність, гострий інфаркт міокарда та інші стани, для яких характерна гіпоксемія, можуть супроводжуватися появою лактоацидозу , а також можуть спричинити преренальну азотемію. Якщо у хворих, які приймають Дуглимакс ® , виникнуть подібні стани, препарат слід негайно відмінити.
- Вживання алкоголю: відомо, що алкоголь посилює дію метформіну на метаболізм лактату. Тому хворих необхідно застерегти від надмірного разового чи постійного вживання алкоголю під час прийому препарату Дуглимакс ® .
- Рівні вітаміну В 12 : під час контрольованих клінічних досліджень, що тривали протягом 29 тижнів, приблизно у 7 % хворих, які приймали метформін , спостерігалося зменшення рівня вітаміну В 12 у сироватці крові нижче норми, що не супроводжувалося жодними клінічними проявами. Ризик низького рівня вітаміну B 12 зростає зі збільшенням дози метформіну, тривалості лікування та/або у разі наявності у пацієнта факторів ризику, які, як відомо, спричиняють дефіцит вітаміну B 12 . Наразі відомо, що механізм цього явища є багатофакторним, однак, воно дуже рідко супроводжується анемією і при припиненні прийому цього препарату або при призначенні вітаміну В 12 досить швидко зникає.
У разі підозри на дефіцит вітаміну В 12 (наприклад, анемія або нейропатія) слід контролювати рівень вітаміну В 12 у сироватці крові. У деяких осіб спостерігається схильність до зниження рівня вітаміну В 12 нижче норми . Пацієнтам з факторами ризику дефіциту вітаміну В 12 може бути потрібний періодичний моніторинг рівня вітаміну В 12 .
Терапію метформіном слід продовжувати до тих пір, поки вона переноситься і не є протипоказана, а відповідне корекційне лікування дефіциту вітаміну B 12 надається відповідно до поточних клінічних рекомендацій.
- Зміна клінічного стану хворого з раніше контрольованим цукровим діабетом: при відхиленні лабораторних показників від норми або появі клінічних ознак захворювання (особливо таких, як підвищена втомлюваність, нечітко виражене захворювання ) у пацієнта, в якого раніше був досягнутий контроль над перебігом цукрового діабету при застосуванні таблеток метформіну гідрохлориду, потрібно негайного обстежити хворого щодо кетоацидозу та лактоацидозу . Необхідно визначити концентрацію електролітів і кетонових тіл у сироватці крові, рівень цукру в крові, а також, якщо є показання, рН крові, рівні лактату, пірувату та метформіну. При наявності будь-якої форми ацидозу прийом препарату Дуглимакс ® слід негайно припинити та розпочати інші необхідні заходи коригування.
- Втрата контролю над рівнем глюкози в крові: може спостерігатися тимчасова втрата контролю за рівнем глюкози в крові, якщо пацієнт у стабільному стані на фоні будь-якої схеми лікування зазнає стресу , такий як висока температура тіла, тремор , інфекція або хірургічне втручання. У таких випадках може виникнути необхідність відміни препарату та тимчасово призначити інсулін. При повторній втраті контролю при лікуванні препаратом необхідно розглянути інші схеми лікування , у тому числі початок інсулінотерапії.
- Пацієнти з особливими умовами роботи : для пацієнтів, які працюють на висоті або керують автомобілем, препарат слід призначати з обережністю, оскільки може виникнути тяжкий лактоацидоз або тяжка пізня гіпоглікемія. Такі пацієнти та їхні родини повинні бути у повній мірі попереджені про ризик розвитку лактоацидозу або гіпоглікемії та бути особливо уважними . Пацієнтів слід інформувати про безпеку, ефективність та альтернативні способи лікування. Крім того, їх слід проінформувати про важливість регулярного прийому їжі та дотримання дієти , регулярного виконання фізичних вправ та регулярних перевірок рівня глюкози, глікозильованого гемоглобіну в крові, функції нирок та гематологічних показників. Пацієнти з ожирінням повинні дотримуватися низькокалорійної дієти.
Пацієнтам слід пояснити, в чому полягає небезпека виникнення лактоацидозу, якими симптомами він супроводжується і які стани сприяють його розвитку, як це зазначено в розділах «Особливі запобіжні заходи» та «Загальні запобіжні заходи». Пацієнтам необхідно порадити негайно припинити прийом цього препарату та одразу звернутися до лікаря у разі виникнення таких симптомів, як гіпервентиляція нез’ясованого походження, міалгія, загальне нездужання, незвична сонливість або інші неспецифічні симптоми, які не можна пояснити. Після досягнення стабілізації при прийомі будь-якої дози препарату шлунково-кишкова симптоматика, яка часто спостерігається на початку терапії метформіном, найімовірніше, не буде пов’язаною із застосуванням препарату. Шлунково-кишкові симптоми, що виникли пізніше, можуть бути спричинені лактоацидозом або іншим серйозним захворюванням.
Лікар повинен пояснити пацієнту та його родині, в чому полягає небезпека виникнення гіпоглікемії, якими симптомами вона супроводжується і які стани сприяють її появі.
Пацієнтів слід застерегти від надмірного вживання алкоголю, як разового, так і регулярного, під час лікування препаратом Дуглимакс ® .
- Застосування препаратів сульфонілсечовини для лікування хворих з недостатністю Г6ФД може призвести до гемолітичної анемії. Оскільки глімепірид належить до похідних сульфонілсечовини, слід дотримуватись обережності при його застосуванні хворим з недостатністю Г6ФД та розглянути можливість застосування альтернативних засобів, що не є похідними сульфонілсечовини.
Високий ризик летальності у результаті серцево-судинних захворювань.
Є повідомлення про зв’язок між застосуванням антидіабетичних препаратів та ризиком летальності у результаті серцево-судинних захворювань, що є вищим, ніж при застосуванні тільки дієтотерапії або дієтотерапії у комбінації з інсуліном. Це попередження ґрунтується на даних проведеного в рамках Діабетичної програми університетської групи (UGDP), яке передбачало оцінку ефективності препаратів, що знижують рівень глюкози, щодо попередження або уповільнення розвитку ускладнень з боку судин у пацієнтів з інсуліннезалежним діабетом. За даними UGDP серед пацієнтів, які протягом 5-8 років проходили дієтотерапію плюс лікування толбутамідом у фіксованій дозі (1,5 г/добу) або дієтотерапію плюс лікування фенформіном у фіксованій дозі (100 мг/добу), показник летальності у результаті серцево-судинних захворювань приблизно у 2,5 раза перевищував такий показник серед пацієнтів, яким було призначено тільки дієтотерапію, що призводило до відміни лікування в обох випадках у ході дослідження UGDP. Незважаючи на протиріччя в інтерпретації цих даних, відомості, одержані в ході дослідження UGDP, забезпечують відповідне підґрунтя для такого попередження. Пацієнт повинен отримати інформацію про потенційні ризики та користь від застосування метформіну та про наявність альтернативних видів лікування. Хоча в цьому дослідженні застосовували тільки один препарат із групи препаратів сульфонілсечовини (толбутамід) та один препарат із групи препаратів бігуаніду (фенформін), з точки зору безпеки доцільно вважати, що це попередження може також стосуватись інших відповідних антидіабетичних препаратів з огляду на схожість способу дії та хімічної структури препаратів кожної групи.
Рекомендується регулярно контролювати рівні тиреотропного гормону (ТТГ) у пацієнтів з гіпотиреозом.
Застосування пацієнтам літнього віку.
Відомо, що метформін та глімепірид виводяться переважно нирками. Оскільки ризик розвитку тяжких побічних реакцій на Дуглимакс ® у хворих із порушенням ниркової функції значно вищий, препарат можна застосовувати тільки хворим із нормальною функцією нирок. У зв’язку з тим, що з віком ниркова функція знижується, пацієнтам літнього віку метформін слід застосовувати з обережністю з урахуванням стану функції нирок та за необхідності здійснювати спостереження за функцією нирок .
Застосування дітям.
Безпека та ефективність застосування препарату дітям (до 18 років) не встановлені. Дослідження застосування препарату при цукровому діабеті дорослого типу у молодих ( Maturity - Onset Diabetes of the Young , MODY) не проводилися.
Метформін як монотерапія
До початку лікування метформіном необхідно підтвердити, що пацієнт страждає на цукровий діабет ІІ типу. Хоча було підтверджено, що метформін як монотерапія не виявляє негативного впливу на ріст та статеве дозрівання пацієнтів, наразі відсутні результати довгострокових досліджень з оцінки цих специфічних аспектів. У зв’язку з цим рекомендується ретельно контролювати вплив метформіну на ці параметри, коли препарат призначається дітям, особливо дітям, які не досягли пубертатного віку.
У контрольованому клінічному дослідженні застосування метформіну дітям, які знаходяться у фазі росту, взяли участь лише 15 пацієнтів віком від 10 до 12 років. Хоча ефективність та безпека метформіну для дітей віком до 12 років не відрізнялися від таких для дітей віком від 12 років, необхідно дотримуватися обережності при призначенні метформіну дітям віком від 10 до 12 років.
Інші ефекти
Вплив на масу тіла. Препарат Дуглимакс ® має більше переваг при застосуванні порівняно з іншими лікарськими засобами (похідні сульфонілсечовини, тіазоліндіони, тощо), які зазвичай призначають для зниження рівня глюкози, оскільки цей препарат не призводить до збільшення маси тіла у пацієнтів, які хворіють на цукровий діабет ІІ типу. Стабілізація або зниження маси тіла при застосуванні цього препарату обмежують несприятливий вплив інших факторів ризику, пов’язаних зі збільшенням маси тіла. При тривалому застосуванні препарату досягається більш стабільний глікемічний контроль та зниження ризику діабетичних ускладнень.
Зловживання препаратом або розвиток залежності. Метформіну гідрохлорид не має ані первинних, ані вторинних фармакодинамічних властивостей, які могли б призводити до його немедичного застосування як рекреаційного наркотику або до виникнення залежності.
Лабораторні аналізи.
Необхідно періодично контролювати показники крові (наприклад, гемоглобін/гематокрит і визначення еритроцитарних індексів) та функцію нирок (креатинін сироватки крові) принаймні щорічно. При застосуванні метформіну мегалобластна анемія спостерігається рідко, однак якщо є підозра на її виникнення, необхідно виключити дефіцит вітаміну В 12 .
Якщо у Вас встановлено непереносимість деяких цукрів, проконсультуйтеся з лікарем, перш ніж приймати цей лікарський засіб, оскільки препарат містить лактозу.

Зберігати при температурі не вище 25 ° С в оригінальній упаковці.
Зберігати у недоступному для дітей місці.