Естрожель гель д/місц. заст. 0.6 мг/г по 80 г у флак.

Естрожель не стимулює надмірний синтез білків печінки при його застосуванні у звичайних дозах: він не чинить ніякого несприятливого ефекту на ліпідний обмін, чинники згортання крові (фібриноген, активність антитромбіну II), на рівні циркулюючого субстрату реніну, на білки, що зв’язують статеві гормони; таким чином, він не сприяє розвитку гіпертригліцеридемії, цукрового діабету та артеріальної гіпертензії.
У той же час метаболізм естрогену може посилюватися при одночасному застосуванні індукторів ферментів, зокрема ферментів цитохрому Р450, таких як протисудомні препарати (наприклад фенобарбітал, фенітоїн, карбамазепін, мепробамат і фенілбутазон), або протимікробних препаратів (таких як рифампіцин, рифабутин, невірапін, ефавіренц).
Інгібітори CYP3A4, такі як еритроміцин, кларитроміцин, кетоконазол, інтраконазол та грейпфрутовий сік, можуть підвищити концентрацію естрогенів у плазмі крові та спричинити розвиток небажаних реакцій.
При застосуванні разом з циклоспорином можливе зменшення виведення циклоспорину печінкою та підвищення рівня циклоспорину, креатиніну та трансаміназ у плазмі крові.
Ритонавір і нелфінавір, хоча і відомі як потужні інгібітори ферментів, при одночасному застосуванні зі стероїдними гормонами діють як індуктори.
Рослинні препарати, що містять звіробій ( Hypericum perforatum ) , можуть підсилювати метаболізм естрогенів і прогестагенів.
При трансдермальному застосуванні препарат минає ефект «першого проходження» через печінку, отже, трансдермально нанесені естрогени і прогестагени меншою мірою піддаються впливу індукторів ферментів, ніж гормони, застосовані внутрішньо.
Клінічно підвищений метаболізм естрогенів і прогестагенів може призвести до зниження ефекту і зміни характеру вагінальних кровотеч.

Не можна застосовувати у період вагітності або годування груддю. Лікування Естрожелем слід негайно припинити у разі підтвердження вагітності або при підозрі на вагітність. Загроза переривання вагітності і пригнічення лактації не є показаннями для застосування терапії естрогеном. За даними епідеміологічних досліджень не було підтверджено додаткового ризику виникнення вроджених вад плода внаслідок застосування естрогену на ранніх термінах вагітності у разі її пізнього діагностування. Разом з цим слід зазначити, що штучно припиняти вагітність жінкам, які приймали естрогени чи естропрогестагени на ранніх строках вагітності у разі її пізнього діагностування, не потрібно. На даний час не було виявлено доказів тератогенного ефекту або фетотоксичної дії за даними епідеміологічних досліджень у вагітних жінок при випадковому застосуванні терапевтичних доз естрогену.

При лікуванні симптомів постменопаузи ЗГТ слід застосовувати тільки у разі, якщо ці симптоми впливають на якість життя. У будь-якому випадку, принаймні 1 раз на рік , необхідно проводити ретельний аналіз співвідношення ризику і користі. Продовжувати застосування ЗГТ можна тільки у разі, якщо користь переважає можливий ризик.
Дані про ризики, пов’язані із ЗГТ при лікуванні передчасної менопаузи, обмежені. Однак через низький рівень абсолютного ризику у молодих жінок співвідношення користі і ризиків у таких жінок може бути більш сприятливим, ніж у жінок літнього віку.
Клінічне обстеження і спостереження
Перед початком або повторним призначенням ЗГТ лікарю необхідно зібрати повний особистий і сімейний анамнез пацієнтки, слід провести медичне (включаючи органи малого таза і грудні залози) обстеження з метою виявлення можливих протипоказань і дотримання необхідної обережності при призначенні препарату. Під час лікування також рекомендується виконувати регулярне медичне обстеження, частота і вид якого повинні підбиратися індивідуально для кожної пацієнтки.
Жінок необхідно проінформувати про зміни у стані молочних залоз, про які вони повинні повідомляти лікарю або медсестрі (див. представлений нижче розділ «Рак молочної залози»). У процесі лікування слід проводити регулярні обстеження, у тому числі мамографію . Частота і вид методів, що входять до нього, визначаються для кожної пацієнтки індивідуально, згідно з сучасними практичними рекомендаціями .
Стани, що вимагають спостереження
Дослідження, включаючи мамографію, необхідно проводити відповідно до прийнятих норм і адаптувати до індивідуальних клінічних потреб кожної пацієнтки.
Якщо будь-який із нижченаведених станів наявний, зустрічався раніше і/або загострювався у період вагітності або попередньої гормональної терапії, пацієнтка має знаходитися під постійним наглядом лікаря. Ці стани, у деяких випадках, можуть рецидивувати або загострюватися під час лікування Естрожелем, зокрема лейоміома (фіброміома) матки або ендометріоз, попередні або наявні чинники ризику тромбоемболічних ускладнень (див. вище), фактори ризику естрогензалежних пухлин (наприклад, І ступінь спадковості раку молочної залози), артеріальна гіпертензія, порушення функції печінки (наприклад аденома печінки), цукровий діабет з ураженням судин або без ураження, холелітіаз, мігрень або тяжкі головні болі , системний червоний вовчак, гіперплазія ендометрія в анамнезі, епілепсія, бронхіальна астма, отосклероз, спадковий набряк Квінке .
При одночасному призначенні прогестагенів слід враховувати протипоказання до їх застосування: вагітність − для прогестагенів з андрогенною активністю, рак молочної залози, яєчників або ендометрія – для прогестагенів з естрогенною активністю.
Слід дотримуватися обережності при наявності чинників ризику серцево-судинних ускладнень, коронарних та/або цереброваскулярних ускладнень, імовірність розвитку яких зростає при наявності артеріальної гіпертензії та/або у пацієнток, які палять.
При змінах, що виявляються при пальпації молочних залоз, потрібне проведення додаткового гінекологічного обстеження відповідного обсягу на будь-якому етапі лікування. Так само необхідно проконсультуватися з лікарем при виникненні нерегулярних вагінальних кровотеч (за винятком менструальноподібних реакцій, що виникають на тлі перерви застосування препарату), головного болю або порушень зору, болісного набряку нижніх кінцівок або болю у животі.
Причини, що вимагають негайного припинення лікування
Терапію необхідно негайно припинити у разі виявлення протипоказань до її проведення або при наявності таких станів: жовтяниця або тяжкі порушення функції печінки, значне підвищення артеріального тиску, виникнення нових епізодів мігренеподібного головного болю, вагітність або підозра на вагітність .
Гіперплазія ендометрія та карцинома
У жінок з інтактною маткою ризик розвитку гіперплазії та карциноми ендометрія підвищується, коли застосовують лише естрогени протягом тривалого часу. У пацієнток, які приймають лише естроген, спостерігалося збільшення ризику розвитку раку ендометрія у 2–12 разів порівняно з жінками, які не приймають цей препарат, залежно від тривалості лікування та дози естрогену (див. розділ «Побічні реакції»). Після припинення лікування ризик може залишатися підвищеним протягом принаймні 10 років.
Таким чином, у пацієнток з інтактною маткою застосування Естрожелю обов’язково має супроводжуватися циклічним призначенням прогестагенів. Одночасне призначення прогестагенів протягом як мінімум 12 днів впродовж місяця/ 28-денного циклу або безперервне лікування комбінацією естрогену та прогестагену жінок без попередньої гістеректомії запобігає надмірному ризику, пов’язаному із ЗГТ тільки естрогеном.
У перші місяці лікування можливе виникнення проривних кровотеч або кров’яних виділень. Якщо вони з’являються після деякого часу на тлі лікування і зберігаються після відміни терапії, необхідно проводити пошук причини їх виникнення, що може вимагати проведення біопсії ендометрія з метою виключення злоякісної етіології вказаних симптомів.
Монотерапія естрогеном може призводити до виникнення передракових процесів і до злоякісної трансформації залишкових вогнищ ендометріозу. На даний час у жінок після гістероектомії, що виконана з приводу ендометріозу, слід розглядати питання про додавання прогестагену до замісної терапії естрогеном, оскільки відомо, що при цьому можливе збереження вогнищ ендометріозу.
Рак молочної залози
Загальні дані свідчать про підвищений ризик розвитку раку молочної залози у жінок, які приймають комбінацію естрогену та прогестагену, а також, можливо, і у жінок, яким застосовують ЗГТ лише естрогеном, залежно від тривалості застосування ЗГТ.
Лікування комбінацію естрогену та прогестагену
У рандомізованому плацебо-контрольованому дослідженні Women’s Health Initiative (Ініціатива заради здоров’я жінок), а також в епідеміологічних дослідженнях, включаючи Million Women Study (Дослідження мільйона жінок), було показано збільшення ризику розвитку раку молочної залози у жінок, які одержували комбіновану терапію естрогеном і прогестагеном, приблизно через 3 роки (див. розділ «Побічні реакції») .
Лікування тільки естрогеном
У той же час у дослідженні WHI не спостерігалося збільшення ризику розвитку раку молочної залози у жінок, які перенесли гістеректомію та яким застосовували ЗГТ тільки естрогеном. В обсерваційних дослідженнях спостерігалося головним чином незначне збільшення ризику розвитку раку молочної залози, який був істотно нижче, ніж у жінок, які отримували комбінації естрогену та прогестагену (див. розділ «Побічні реакції»).
Збільшення ризику стає значущим через кілька років застосування і повертається до початкового рівня через кілька років (максимум 5 років) після припинення терапії.
При застосуванні ЗГТ, зокрема при комбінованому застосуванні естрогену і прогестагену, спостерігається збільшення щільності молочної залози при мамографії, що може негативно впливати на точність діагностики раку молочної залози променевими методами.
Венозні тромбоемболічні ускладнення
Застосування ЗГТ асоціюється зі збільшенням у 1,3 – 3 рази відносного ризику виникнення епізодів венозних тромбоемболій (ВТЕ), тобто тромбозів глибоких вен або тромбоемболії легеневої артерії. Розвиток такого явища є більш імовірним впродовж першого року проведення ЗГТ, ніж пізніше (див. розділ «Побічні реакції»).
Пацієнти з діагностованою тромбофілією мають підвищений ризик розвитку ВТЕ, а проведення ЗГТ може додатково збільшити цей ризик. Таким чином, проведення ЗГТ протипоказане цим пацієнтам (див. розділ «Протипоказання»).
Загальновизнаними чинниками ризику ВТЕ є ВТЕ в особистому або сімейному анамнезі, виражене ожиріння (ІМТ (індекс маси тіла) > 30 кг/м 2 ), системний червоний вовчак (СЧВ), прийом естрогенів, літній вік, велике хірургічне втручання, тривала іммобілізація, вагітність/ післяпологовий період та рак . Єдина думка відносно ролі варикозного розширення вен для розвитку венозних тромбозів відсутня.
Пацієнти з ВТЕ в анамнезі і пацієнти з тромбофілією представляють групу високого ризику для розвитку ВТЕ. Застосування ЗГТ може збільшувати цей ризик. У пацієнток з особистим або сімейним анамнезом тяжких ВТЕ або при наявності в анамнезі повторних спонтанних викиднів необхідно проводити обстеження для виключення схильності до тромбофілії. Якщо в анамнезі у пацієнтки немає венозної тромбоемболії, але вона має близьких родичів, які перенесли тромбоемболію у молодому віці, можна запропонувати скринінг, коли обмеження будуть ретельно переглянуті (за допомогою скринінгу визначається лише частина тромбофілічних порушень). Якщо було виявлено тромбофілічне порушення, яке проявляється у вигляді тромбозу у родичів, або якщо порушення є тяжким (наприклад, дефіцит антитромбіну, протеїну S або протеїну С чи поєднання порушень), проведення ЗГТ протипоказане.
До проведення ретельної оцінки тромбофілічних чинників і початку антикоагулянтної терапії проведення ЗГТ для цієї групи пацієнтів вважається протипоказаним. Жінки, які вже отримують антикоагулянти, вимагають особливої уваги та оцінки співвідношення ризику і переваг ЗГТ.
Ризик ВТЕ може тимчасово збільшуватися при тривалій іммобілізації, при тяжких травмах або великих хірургічних втручаннях. Як і в усіх пацієнтів, у післяопераційний період особливу увагу слід приділяти профілактиці ВТЕ. Оскільки тривала іммобілізація є наслідком планових хірургічних втручань, особливо на черевній порожнині або при ортопедичних операціях на нижніх кінцівках, як один з профілактичних заходів слід розглянути тимчасове припинення ЗГТ терміном на 4 – 6 тижнів перед операцією. Відновити ЗГТ можна тільки після повного відновлення рухливості пацієнтки.
Якщо ВТЕ розвивається після початку лікування, лікування слід перервати. Пацієнток слід проінформувати про необхідність негайного звернення до лікаря при виникненні можливих симптомів тромбоемболії (наприклад, болісного набряку ніг, раптового болю у грудях або задишки).
Ішемічна хвороба серця
У контрольованих рандомізованих дослідженнях не було показано профілактичних властивостей щодо інфаркту міокарда у жінок з ішемічною хворобою серця або без неї, які отримували ЗГТ комбінацією естрогену та прогестагену або тільки естрогеном.
Лікування комбінацію естрогену та прогестагену
Відносний ризик розвитку ішемічної хвороби серця при застосуванні ЗГТ комбінацією естрогену та прогестагену дещо підвищується. Оскільки вихідний абсолютний ризик розвитку ішемічної хвороби серця значним чином залежить від віку, кількість додаткових випадків розвитку ішемічної хвороби серця внаслідок застосування естрогену та прогестагену є дуже малою у здорових жінок, вік яких наближається до менопаузи, але збільшується у старших жінок.
Лікування тільки естрогеном
У рандомізованих контрольованих дослідженнях не спостерігалося підвищеного ризику розвитку ішемічної хвороби серця у жінок після гістеректомії, які отримували лікування тільки естрогеном.
Церебральні судинні ускладнення (ішемічний інсульт)
Лікування комбінацією естрогену та прогестагену і лікування тільки естрогеном збільшує ризик розвитку ішемічного інсульту у 1,5 рази або менше. Відносний ризик не має залежності від віку або часу, що минув після настання менопаузи. Однак, оскільки вихідний ризик розвитку інсульту значним чином залежить від віку, загальний ризик розвитку інсульту у жінок, яким застосовують ЗГТ, буде збільшуватися з віком (див. розділ «Побічні реакції»).
Рак яєчників
Рак яєчників зустрічається набагато рідше, ніж рак молочної залози. Дані епідеміологічних досліджень при проведенні великого метааналізу свідчать про незначне підвищення ризику у жінок, які отримували ЗГТ тільки естрогеном або комбінацією естрогену та прогестагену, що стає очевидним протягом 5 років лікування і поступово зменшується після припинення лікування.
За результатами інших досліджень, включаючи дослідження WHI, припускають існування подібного або дещо меншого ризику при застосуванні комбінованої ЗГТ (див. розділ «Побічні реакції»).
Інші стани
Естрогени можуть спричинити затримку рідини в організмі, тому пацієнтки з порушенням функції серця і нирок повинні перебувати під особливим контролем. Пацієнтки з кінцевою стадією ниркової недостатності потребують особливо уважного спостереження, оскільки слід очікувати підвищення рівня діючих речовин Естрожелю у крові.
Зміни толерантності до глюкози спостерігалися у деяких пацієнток, які приймали естроген/прогестагенові препарати. Естрожель може підвищувати чутливість до інсуліну і прискорювати його елімінацію. У хворих на цукровий діабет слід уважно стежити за рівнем глюкози крові у перші місяці ЗГТ.
Відомо про підвищення ризику виникнення хірургічно підтвердженої жовчнокам’яної хвороби у постменопаузі у жінок, які приймали естрогени.
Застосування естрогенів може змінити результати деяких ендокринологічних тестів, показників функцій печінки.
Слід ретельно спостерігати за пацієнтками з гіпертригліцеридемією, які застосовують монотерапію естрогеном або замісну гормональну терапію, з огляду на описані окремі випадки вираженого підвищення рівня тригліцеридів у плазмі крові, що може призводити до розвитку панкреатиту.
Естрогени підвищують рівень тиреоїдзв’язуючого глобуліну (ТЗГ), що призводить до підвищення рівня циркулюючої кількості гормонів щитовидної залози, вимірюваного за допомогою протеїнзв’язаного йоду, концентрації Т4 (колонковий або радіоімунний метод дослідження) або концентрації Т3 (радіоімунний метод дослідження). Підвищення рівня ТЗ знижується, що відображає підвищений ТЗГ, концентрації вільних Т4 і Т3 не змінюються. Можуть підвищуватися концентрації у сироватці крові інших зв’язуючих протеїнів, наприклад кортикоїдзв’язуючий глобулін (КЗГ), глобулін, що зв’язує статеві гормони (ГЗСГ), що призводить до підвищення концентрації циркулюючих кортикостероїдів і статевих стероїдних гормонів відповідно. Концентрації вільного або біологічно активного гормону залишаються незмінними. Концентрація інших протеїнів плазми крові може підвищуватися (ангіотензин/ренін субстрат, альфа-1-антитрипсин, церулоплазмін).
Зрідка може виникати хлоазма, особливо у жінок з наявністю в анамнезі хлоазми у період вагітності. Жінкам зі схильністю до хлоазми слід звести до мінімуму вплив сонячного світла або ультрафіолетового випромінювання під час ЗГТ.
Переконливі докази поліпшення когнітивних функцій при застосуванні ЗГТ відсутні. У дослідженні WHI показана тенденція до можливого збільшення ризику деменції у жінок при довготривалому застосуванні ЗГТ, які розпочинають комбіновану терапію на основі кон’югованого естрогену і медроксипрогестерону ацетату у віці від 65 років. Залишається невідомим, чи застосовні ці спостереження для молодших жінок у постменопаузі або при застосуванні інших видів ЗГТ.
Необхідний ретельний контроль за станом пацієнток у таких випадках:
ішемічний інсульт при атеросклерозі, крововилив у мозок, оклюзія вен сітківки, ожиріння у зв’язку з ризиком венозного тромбозу, постільний режим та підготовка до планової операції (бажано відмінити лікування за 1 місяць до операції). Пильного нагляду потребують пацієнтки з доброякісною пухлиною шкіри, пролактинсекретуючою пухлиною гіпофіза, отоспонгіозом чи свербежем в анамнезі.

Зберігати при температурі не вище 25 °С у місцях, недоступних для дітей.