Анжелік таблетки, в/о №28

У клінічних дослідженнях, що проводилися за участю добровольців чоловічої статі, добре переносилися дози до 100 мг дроспіренону. Передозування може спричинити нудоту та блювання, у деяких жінок може виникнути вагінальна кровотеча. Специфічного антидоту не існує, лікування повинно бути симптоматичним.

з іншими лікарськими засобами та інші види вза ємодій.
Примітка: слід ознайомитися з інформацією щодо лікарського засобу, що застосовується одночасно, для виявлення потенційних взаємодій.
Вплив інших лікарських засобів на препарат Анжелік.
Речовини, що збільшують кліренс статевих гормонів (зменшують ефективність шляхом індукції ферментів)
Метаболізм естрогенів та прогестогенів може бути посилений одночасним застосуванням речовин, що індукують ферменти, особливо ферменти цитохрому 450, таких як антиконвульсанти (наприклад фенобарбітал, фенітоїн, карбамазепін) та протиінфекційні засоби (наприклад рифампіцин, рифабутин, невірапін, ефавіренц); фелбамат, гризеофульвін, окскарбазепін, топірамат та лікарські засоби, що містять екстракт звіробою ( Hypericum Perforatum ).
Клінічно збільшення метаболізму естрогенів та прогестогенів може призвести до зниження ефективності та зміни профілю маткових кровотеч.
Індукція ферментів може бути виявлена через декілька днів лікування. Максимальна індукція ферментів загалом спостерігається через декілька тижнів. Після відміни лікування індукція ферментів може тривати близько 4 тижнів.
Речовини зі змінним впливом на кліренс статевих гормонів
При супутньому застосуванні із ЗГТ більшість ВІЛ-інгібіторів протеаз та ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази, включаючи комбінації з інгібіторами вірусу гепатиту С (ВГС), може спричинити збільшення або зменшення концентрацій естрогенів та прогестинів. Ці зміни можуть мати клінічне значення у деяких випадках.
Тому для виявлення потенційних взаємодій слід ознайомитися із інформацією щодо медичного застосування лікарського засобу для лікування ВІЛ/ВГС, що приймається одночасно.
Речовини, що зменшують кліренс статевих гормонів (інгібітори ферментів)
Потужні або помірні інгібітори CYP3 A4, такі як протигрибкові препарати групи азолів (наприклад флуконазол ітраконазол, кетоконазол, вориконазол), верапаміл, макроліди (наприклад кларитроміцин, еритроміцин), дилтіазем та грейпфрутовий сік, можуть спричиняти до збільшення плазмових концентрацій естрогенів та прогестинів. У ході дослідження багаторазових доз комбінації дроспіренону (3 мг/день) та естрадіолу (1,5 г/день) одночасне застосування потужного інгібітору CYP3 A4 кетоконазолу протягом 10 днів призвело до збільшення AUC (0–24 год) дроспіренону у 2,30 раза (90 % Довірчий Інтервал (ДІ): 2,08; 2,54). Жодних змін не спостерігалося у параметрах естрадіолу, також AUC (0–24 год) його менш сильного метаболіта естрону збільшилася у 1,39 раза (90 % ДІ: 1,27; 1,52).
Вплив лікарського засобу Анжелік на інші лікарські засоби
In vitro дроспіренон здатен слабко або помірно пригнічувати ферменти цитохрому Р450 CYP1А1, CYP2С9, CYP2С19 та CYP3А4.
На підставі результатів дослідження взаємодії in vivo , що було проведено за участю здорових добровольців-жінок, які отримували дроспіренон у встановлених дозах по 3 мг на добу із застосуванням омепразолу, симвастатину або мідазоламу як субстратів-маркерів, клінічно значуща взаємодія дроспіренону з іншими лікарськими засобами, метаболізм яких залежить від цитохрому Р450, вважається малоймовірною.
Малоймовірно, що комбіноване застосування лікарського засобу Анжелік і НПЗП (нестероїдних протизапальних препаратів) або інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту/антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ, збільшує концентрацію калію у сироватці крові. Однак одночасне застосування цих трьох типів препаратів може зумовити невелике збільшення концентрації калію у сироватці крові, більш виражене у жінок, хворих на діабет. У жінок з артеріальною гіпертензією під час терапії лікарським засобом Анжелік може спостерігатися додаткове зниження артеріального тиску (див. розділ «Особливості застосування»).
Зловживання алкоголем протягом ЗГТ може призводити до зростання рівня циркулюючого естрогену у крові.
Вплив ЗГТ з естрогенами на інші лікарські засоби
Гормональні контрацептиви, що містять естрогени, значно знижують концентрацію ламотриджину в плазмі крові при їх одночасному застосуванні внаслідок індукції глюкуронізації ламотриджину. Це може знизити контроль над судомами. Хоча потенційну взаємодію між замісною гормональною терапією та ламотриджином не вивчали, очікується, що подібна взаємодія існує і може призвести до зниження контролю над нападами у жінок, які одночасно приймають обидва лікарські засоби.
Інші види взаємодії
У ході клінічних досліджень за участю пацієнтів, які отримували терапію для лікування вірусного гепатиту С лікарськими засобами, що містять омбітасвір/паритапревір/ритонавір з додаванням дасабувіру або без такого, підвищення рівня трансамінази (АЛТ) у понад 5 разів вище верхньої межі норми (ВМН) спостерігалося значно частіше у жінок, які застосовували лікарські засоби, що містять етинілестрадіол, такі як комбіновані гормональні контрацептиви (КГК).
Показник підвищення рівня АЛТ у жінок, які приймали лікарські засоби, що містять естрогени, відмінні від етинілестрадіолу, такі як естрадіол, був подібним до показників у жінок, які не отримували жодних естрогенів. Однак через обмежену кількість жінок, які приймають естрогени, відмінні від етинілестрадіолу, необхідно дотримуватися обережності при одночасному застосуванні з лікарськими засобами, що містять омбітасвір/паритапревір/ ритонавір з додаванням дасабувіру або без такого, а також із комбінацією глекапревір/пібрентасвір (див. розділ «Особливості застосування» ).
Лабораторні дослідження.
Застосування статевих гормонів може впливати на результати певних лабораторних досліджень, включаючи біохімічні показники функції печінки, щитоподібної залози, надниркових залоз, нирок, рівень білків (транспортерів), наприклад статевого гормону, що зв’язує глобуліни, ліпіди/фракції ліпопротеїнів, показники коагуляції та фібринолізу. Як правило, зміни залишаються в межах нормативних значень. Дроспіренон викликає підвищення активності реніну плазми крові та альдостерону плазми крові, що спричинене його помірною антимінералокортикоїдною активністю.

Вагітність
Анжелік протипоказаний для застосування вагітним жінкам. Якщо вагітність настала під час застосування лікарського засобу Анжелік, слід негайно припинити прийом препарату. Клінічні дані про вплив дроспіренону на вагітність відсутні. Результати досліджень, проведених на тваринах, свідчать про несприятливу дію препарату протягом вагітності та лактації (репродуктивну токсичність (див. розділ «Фармакологічні властивості»)). Потенційний ризик для людини невідомий. Наявні на даний час результати епідеміологічних досліджень не вказують на тератогенну або ембріотоксичну дію комбінацій естрогену/прогестагену при їх випадковому застосуванні під час вагітності.
Годування груддю
Анжелік протипоказаний жінкам, які годують груддю.

При лікуванні розладів, пов’язаних із періодом постменопаузи, застосування ЗГТ слід розпочинати тільки при наявності симптомів, що погіршують якість життя. В усіх випадках необхідно принаймні 1 раз на рік проводити ретельний аналіз співвідношення користь/ризик та продовжувати ЗГТ ,тільки якщо користь перевищує ризики.
Дані про ризики, пов’язані із ЗГТ при лікуванні передчасної менопаузи, є обмеженими. Однак, через низький рівень абсолютного ризику у жінок молодшого віку співвідношення користь/ризик у таких жінок може бути більш сприятливим, ніж у старіших жінок.
Медичне обстеження/подальше спостереження.
Перед початком або поновленням ЗГТ слід докладно вивчити особистий і сімейний анамнез пацієнтки, провести фізикальне обстеження (включаючи обстеження органів таза та молочних залоз), беручи до уваги протипоказання (розділ «Протипоказання») та застереження (розділ «Побічні реакції»), і періодично повторювати подібні обстеження. Частота і характер обстежень повинні ґрунтуватися на чинних нормах медичної практики з урахуванням індивідуальних особливостей кожної пацієнтки. Жінок необхідно повідомити про те, стосовно яких змін в молочних залозах вони мають інформувати свого лікаря або медичну сестру. Обстеження, включаючи відповідні методи візуалізації, наприклад, мамографію, слід проводити відповідно до існуючої практики скринінгу, адаптованої до індивідуальних клінічних потреб.
Захворювання, що потребують нагляду.
Якщо будь-яке із зазначених нижче захворювань наявне на даний момент, мало місце в анамнезі та/або спостерігалося його погіршення під час вагітності чи попередньої гормональної терапії, пацієнтка має перебувати під ретельним наглядом. Необхідно враховувати, що такі захворювання можуть рецидивувати або їх перебіг може погіршуватися під час терапії лікарським засобом Анжелік. Зокрема маються на увазі:
· лейоміома (міома матки) або ендометріоз;
· наявність факторів ризику розвитку тромбоемболічних ускладнень (див. далі);
· наявність факторів ризику розвитку естроген-залежних пухлин, наприклад 1-й ступінь спадкової схильності до раку молочних залоз;
· артеріальна гіпертензія;
· захворювання печінки (наприклад, гепатоаденома);
· цукровий діабет з судинними ураженнями або без них;
· жовчнокам’яна хвороба;
· мігрень або (сильний) головний біль;
· системний червоний вовчак (СЧВ);
· гіперплазія ендометрія в анамнезі (див. далі);
· епілепсія;
· астма;
· отосклероз.
Причини негайного припинення терапії
Застосування ЗГТ слід негайно припинити у разі виявлення будь-якого із протипоказань, а також при наявності зазначених нижче станів та захворювань:
- жовтяниця або погіршення функції печінки;
- суттєве підвищення артеріального тиску;
- перша поява мігренеподібного головного болю;
- вагітність ;
- холестатичний свербіж, що виник вперше або під час вагітності, або після використання статевих стероїдів;
- симптоми тромбозу або підозра на тромбоз.
Захворювання жовчного міхура.
Естрогени збільшують літогенність жовчі. Деякі жінки схильні до розвитку захворювань жовчного міхура під час терапії естрогенами.
Гіперплазія ендометрія та карцинома.
У жінок з невидаленою маткою тривала монотерапія естрогенами збільшує ризик розвитку гіперплазії або карциноми ендометрія. Відзначене збільшення ризику розвитку раку ендометрія серед пацієнток, які приймали естрогени у вигляді монотерапії залежно від тривалості лікування та дози естрогенів, в 2-12 разів перевищує такий ризик у жінок, які не отримували естрогени (див. розділ «Побічні реакції»). Після припинення лікування підвищений ризик може зберігатися протягом щонайменше 10 років.
Включення прогестагенів у схему лікування циклічно протягом принаймні 12 днів на місяць (28-денний цикл) або постійна комбінована терапія естрогенами-прогестагенами дозволяє попередити підвищення ризиків, пов’язаних із застосуванням гормонозамісної монотерапії естрогенами у жінок з невидаленою маткою.
Менструальноподібні кровотечі та кровомазання можуть спостерігатися протягом перших місяців лікування. Якщо такі явища виникають через деякий час від початку лікування або продовжуються після припинення терапії, необхідно виявити їх причини, для чого з метою виключення злоякісних новоутворень ендометрія може бути проведена ендометріальна біопсія.
Рак молочної залози.
Є дані про підвищений ризик розвитку раку молочної залози у жінок, які отримують комбіновану естроген-прогестагенову терапію або, ймовірно, ЗГТ естрогенами; цей ризик залежить від тривалості ЗГТ.
Комбінована естроген-прогестагенова терапія
Результати рандомізованого, плацебоконтрольованого дослідження «Ініціативи заради здоров’я жінок» (Women’s Health Initiative study – WHI) та метааналіз проспективних епідеміологічних досліджень виявили зростання ризику виникнення раку молочної залози у жінок, які отримують комбіновану естроген-прогестагенову ЗГТ. Цей ризик виникав приблизно через 3 (1–4) роки терапії (див. розділ «Побічні реакції»).
ЗГТ естрогенами
Дослідження WHI не виявило підвищеного ризику розвитку раку молочної залози на тлі ЗГТ естрогенами у жінок, яким було проведено гістеректомію. Обсерваційні дослідження в більшості випадків показали дещо підвищений ризик встановлення діагнозу рак молочної залози при застосуванні ЗГТ естрогенами, але ризик був нижчим, ніж ризик у жінок, які застосовують комбіновану естроген-прогестагенову терапію (див. розділ «Побічні реакції»).
Результати великого метааналізу показали, що підвищений ризик зменшується з часом після закінчення терапії і що час його повернення до базового рівня, пов’язаного з віком, залежить від тривалості застосування ЗГТ. Якщо ЗГТ застосовували більше 5 років, ризик може зберігатися протягом 10 років або довше.
ЗГТ, особливо комбінована естроген-прогестагенова терапія, підвищує щільність знімків при мамографічних дослідженнях, що може негативно вплинути на радіологічну діагностику раку молочної залози.
Венозна тромбоемболія
ЗГТ, пов’язана з підвищенням ризику розвитку венозної тромбоемболії (ВТЕ) в 1,3–3 рази, тобто тромбозу глибоких вен або емболії легеневих судин. Вірогідність виникнення згаданих явищ є більшою протягом першого року проведення ЗГТ, ніж протягом наступних років (див. розділ «Побічні реакції»).
Загальновизнаними факторами ризику розвитку ВТЕ є застосування естрогенів, літній вік, великі хірургічні втручання, ожиріння пацієнтки чи наявність даної патології в родинному анамнезі (ІМТ > 30 кг/м 2 ), вагітність/післяпологовий період, СЧВ та рак. Єдиної точки зору щодо ролі варикозного розширення вен у розвитку ВТЕ на даний момент немає.
Пацієнтки з відомою схильністю до розвитку тромбозів мають підвищений ризик ВТЕ і ЗГТ може додатково збільшувати цей ризик. Тому ЗГТ протипоказана цій групі пацієнток (див. розділ «Протипоказання»).
Як і у всіх післяопераційних пацієнтів, необхідно вжити профілактичні заходи для запобігання ВТЕ після хірургічного втручання. Якщо після планової операції необхідна тривала іммобілізація, рекомендується тимчасово припинити ЗГТ за 4–6 тижнів до втручання. Лікування можна розпочинати заново тільки після повного відновлення рухової активності жінки.
Жінкам без особистого анамнезу ВТЕ, але при наявності в анамнезі у родичів першого ступеня епізодів тромбозу в молодому віці, можна запропонувати проведення скринінгу, однак ретельно обговоривши обмеженість даних, що будуть отримані (під час скринінгу може бути виявлена тільки частина тромбофілічних розладів). У разі виявлення певного варіанту схильності до розвитку тромбозів, що також спостерігається у інших членів родини, або якщо такий розлад є тяжким (наприклад, дефіцит антитромбіну, протеїну S, протеїну С або декілька розладів), проведення ЗГТ протипоказане.
У жінок, які вже отримують постійну антикоагулянтну терапію, слід ретельно зважити співвідношення користь/ризик від застосування ЗГТ.
Якщо венозна тромбоемболія розвивається після початку терапії, препарат потрібно відмінити. Пацієнтки мають бути попереджені про необхідність негайно звернутися до лікаря при появі потенційних симптомів тромбоемболії (наприклад, болісної набряклості ноги, раптового болю у грудній клітині, задишки).
Ішемічна хвороба серця (ІХС).
Отримані в ході рандомізованих контрольованих досліджень дані свідчать про відсутність протективного ефекту щодо розвитку інфаркту міокарда у жінок з ІХС або без неї, які отримували комбіновану естроген-прогестагенову ЗГТ або монотерапію естрогенами. Відносний ризик виникнення ІХС на тлі застосування комбінованої естроген-прогестагенової ЗГТ є дещо підвищеним. Оскільки базовий абсолютний ризик ІХС значною мірою залежить від віку, кількість додаткових випадків ІХС, зумовлених застосуванням естрогенів та прогестагенів, дуже невелика у здорових жінок, вік яких наближається до менопаузи, але буде зростати у більш старшому віці.
Ішемічний інсульт.
Комбіновану естроген-прогестагенову терапію та монотерапію естрогенами пов’язують зі збільшенням до 1,5 раза ризику розвитку ішемічного інсульту. Відносний ризик не змінюється з віком чи з часом, що минув після настання менопаузи. Проте, оскільки вихідний ризик виникнення інсульту суттєво залежить від віку, загальний ризик розвитку інсульту у жінок, що застосовують ЗГТ з віком буде зростати (див. розділ «Побічні реакції»).
Рак яєчників.
Рак яєчників зустрічається набагато рідше, ніж рак молочних залоз.
Епідеміологічні дані великомасштабного метааналізу припускають дещо підвищений ризик розвитку раку яєчників у жінок, які застосовують монопрепарати з естрогеном або комбіновані препарати з естрогеном та прогестагеном при ЗГТ, який стає більш вираженим протягом 5 років застосування та знижується протягом деякого часу після припинення застосування.
Результати деяких досліджень, включаючи дослідження WHI , вказують, що застосування комбінованої ЗГТ може бути пов’язаним із аналогічним або трохи нижчим ризиком (див. розділ «Побічні реакції»).
П ухлини печінки.
У поодиноких випадках після застосування гормональних препаратів (наприклад, для ЗГТ), спостерігалися доброякісні (рідше злоякісні) пухлини печінки. Іноді ці пухлини призводили до розвитку внутрішньочеревних кровотеч, що загрожували життю.
Гепатит С.
У ході клінічних досліджень за участю пацієнтів, які отримували терапію для лікування вірусного гепатиту С лікарськими засобами, що містять омбітасвір/паритапревір/ритонавір з додаванням дасабувіру або без такого, підвищення рівня АЛТ у понад 5 разів вище ВМН спостерігалося значно частіше у жінок, які застосовували лікарські засоби, що містять етинілестрадіол, такі як КГК. Крім того, підвищення рівня АЛТ спостерігалося у жінок, які застосовували лікарські засоби, що містять етинілестрадіол, під час терапії глекапревіром/пібрентасвіром.
Показник підвищеного рівня АЛТ у жінок, які приймали лікарські засоби, що містять естрогени, відмінні від етинілестрадіолу, такі як естрадіол, був подібним до показників у жінок, які не отримували жодних естрогенів. Однак через обмежену кількість жінок, які приймають естрогени, відмінні від етинілестрадіолу, необхідно дотримуватися обережності при одночасному застосуванні з лікарськими засобами, що містять омбітасвір/паритапревір/ ритонавір з додаванням дасабувіру або без такого, а також із комбінацією глекапревір/пібрентасвір (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» ).
Інші стани.
Естрогени можуть викликати затримку рідини, тому пацієнти з порушенням функції серця або нирок потребують ретельного нагляду.
Жінки з помірно підвищеним рівнем тригліцеридів потребують особливого спостереження. У подібних випадках застосування ЗГТ може стати причиною подальшого зростання рівня тригліцеридів, що загрожує ризиком розвитку панкреатиту.
Екзогенні естрогени можуть індукувати або посилювати симптоми спадкового або набутого ангіоневротичного набряку.
Естрогени збільшують рівень тироксинзв’язуючого глобуліну (ТЗГ), що призводить до підвищення загального рівня циркулюючих гормонів щитовидної залози. Даний показник визначається за рівнем йоду, зв’язаного з білком, рівнем Т 4 (вимірюється шляхом аналізу з використанням колонок або радіоімунного аналізу) чи Т 3 (вимірюється за допомогою радіоімунного аналізу). Захоплення Т 3 зменшується, що вказує на підвищений рівень ТЗГ. Концентрації вільних Т 3 і Т 4 не змінюються. Рівні інших зв’язуючих білків в сироватці – кортикостероїдзв’язуючого глобуліну та глобуліну, що зв'язує статеві гормони, – можуть зростати, що призводить до збільшення концентрації циркулюючих кортикостероїдів і статевих гормонів, відповідно. Концентрації вільних або біологічно активних гормонів не змінюються. Можуть зростати концентрації інших білків плазми (ангіотензиногену/субстрату реніну, альфа-I-антитрипсину, церулоплазміну).
Застосування ЗГТ не поліпшує когнітивні функції. Існують обмежені дані, що застосування тривалої комбінованої ЗГТ або монотерапії естрогенами збільшує ризик розвитку деменції, якщо лікування розпочато у жінок віком від 65 років.
Прогестероновий компонент лікарського засобу Анжелік є антагоністом альдостерону, що проявляє незначний калійзберігаючий вплив. У більшості випадків підвищення рівня калію в сироватці крові є малоймовірним. Проте у клінічному дослідженні у деяких пацієнтів із нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості при одночасному застосуванні калійзберігаючих препаратів (наприклад, інгібіторів АПФ, антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ або НПЗП) спостерігалося незначне збільшення рівня калію в сироватці крові під час прийому дроспіренону. Тому протягом першого місяця лікування, а особливо під час супутньої терапії калійзберігаючими лікарськими засобами, рекомендується перевіряти сироваткові концентрації калію у хворих з нирковою недостатністю, у яких до початку лікування показники калію в сироватці крові знаходилися на верхній межі норми (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
У жінок із підвищеним артеріальним тиском під час лікування лікарським засобом Анжелік може відмічатися зниження артеріального тиску, зумовлене антагоністичною активністю дроспіренону відносно до альдостерону (див. розділ «Фармакодинаміка»). Анжелік не застосовують для лікування артеріальної гіпертензії. Жінки, які страждають на артеріальну гіпертензію, повинні отримувати лікування згідно з відповідним протоколом терапії.
У деяких випадках може спостерігатися хлоазма, особливо у жінок із хлоазмою вагітних в анамнезі. При проходженні курсу ЗГТ жінкам, схильним до виникнення хлоазми, варто уникати перебування на сонці чи ультрафіолетового опромінювання.
Кожна таблетка Анжелік містить 46 мг лактози. Пацієнтам з рідкісними спадковими захворюваннями непереносимості галактози, дефіцитом лактази лопарів або порушенням всмоктування глюкози-галактози не слід застосовувати цей лікарський засіб.
Неважкі порушення функції печінки, включаючи гіпербілірубінемію (наприклад, синдром Дубіна – Джонсона, Ротора), потребують ретельного контролю; також необхідним є періодичний моніторинг показників функції печінки. У разі патологічних змін показників функції печінки, застосування ЗГТ необхідно припинити.
Пацієнти з пролактиномою потребують ретельне медичне спостереження (включаючи періодичне визначення рівня пролактину).
Призначення естрогенів може призвести до важкої гіперкальціємії у жінок з раком молочної залози та кістковими метастазами. При розвитку гіперкальціємії застосування препарату необхідно припинити та вжити необхідних заходів для зниження рівня кальцію крові.
Терапія естрогенами повинна застосовуватися з обережністю у жінок з гіпопаратиреоідизмом, оскільки у них може розвинутися естроген-індукована гіпокальціємія.
Повідомляли про випадки тромбозу судин сітківки у жінок, які отримували естрогени. У разі раптової часткової або повної втрати зору, раптового розвитку проптозу, диплопії або мігрені, необхідно припинити прийом препарату. При виникненні набряку диску зорового нерва або ушкоджень судин сітківки, необхідно припинити прийом естрогенів.
Як антагоніст альдостерону, дроспіренон може збільшувати вірогідність гіпонатріємії у пацієнтів високої групи ризику.
Сироваткові концентрації фолікулостимулюючого гормону та естрадіолу не були показовими у веденні пацієнтів з вазомоторними симптомами середнього та важкого ступеню.

Зберігати при температурі не вище 25 °С у недоступному для дітей місці.